جایزه نوبل شیمی برای حل معمای زیستی هورمون‌ها و انتقال‌دهنده‌های عصبی

 محبوبه عمیدی:ما در چشم‌ها، بینی و دهان خود حسگرهایی داریم که به نور، بو و مزه‌ها حساس هستند. درون بدن ما و در سطح سلولی نیز حسگرهای دیگری وجود دارند که هورمون‌ها و انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند آدرنالین، سروتونین، هیستامین و دوپامین می‌توانند حساسیت آنها را برانگیزانند یا تشدید کنند. سلول‌های بدن ما برای درک محیط اطراف خود همواره از گیرنده‌های ثابتی استفاده کرده‌اند که گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G (جی) نام دارند؛ اما عملکرد آنها سال‌هاست که از دید محققان مخفی باقی‌مانده است.

بیایید برای شروع داستان فرض کنیم تا ساعات پایانی شب در محل کارتان مشغول به کار بوده‌اید و به تازگی از آخرین اتوبوس پیاده شده‌اید. کسی را در ایستگاه یا خیابان نمی‌بینید؛ اما صدای قدم‌های فردی را می‌شنوید که دارد به سرعت به سمت شما می‌آید. هر چقدر تلاش می‌کنید به خودتان آرامش بدهید، باز هم نمی‌توانید به احساس ناخوشایندی که در وجودتان شکل گرفته غلبه کنید.

به سرعت به سمت خانه می‌دوید و در حالی در ورودی را باز می‌کنید که تمام بدن‌تان دارد می‌لرزد، ضربان قلب شما بالا رفته و به سختی نفس می‌کشید.

در همین زمان کوتاه که چشم‌هایتان به دنبال سایه‌ای که دارد به دنبال شما می‌آید، به اطراف خیره شده‌اند تمام بدن‌تان در وضعیت هشدار قرار گرفته است (به اینفوگرافیک شماره 1 دقت کنید). سیگنال‌های عصبی از مغز برای هشدار اولیه ارسال شده‌اند و غده هیپوفیز با آزاد کردن هورمون‌ها به درون جریان خون، غده فوق‌کلیوی را فعال کرده است. این غده با ترشح کورتیزول، آدرنالین و نورآدرنالین هشدار ثانویه را شکل داده و باعث شده که پا به فرار بگذارید. سلول‌های چربی، ماهیچه‌ای، کبد، قلب، شش‌ها و رگ‌های خونی همگی بلافاصله به این هشدار واکنش نشان داده‌اند. خون از چربی و قند انباشته شده، نایژه‌ها منبسط شده‌اند، ضربان قلب بالا رفته و در نهایت شرایطی فراهم شده که انرژی و اکسیژن بیشتری به ماهیچه‌های شما برسد و بتوانید برای نجات جان خود با حداکثر سرعت بدوید. (برای مشاهده اینفوگرافیک در ابعاد بزرگ، اینجا را کلیک کنید)

در بدن ما انسان‌ها ده‌هامیلیارد سلول مشغول کار و تعامل با یکدیگر هستند، بسیاری از آنها نقش‌هایی کاملا تخصصی‌شده را بازی می‌کنند و در نهایت باید برای حفظ سیستم زنده در تعامل و هماهنگی کامل با یکدیگر باشند. به همین دلیل است که به حسگرها نیاز دارند تا لحظه‌به‌لحظه از محیط پیرامون خود و تغییرات احتمالی در آن آگاه باشند.

در زیست‌شناسی این حسگرها را که در سطح سلول‌ها قرار دارند با نام گیرنده می‌شناسیم. ‌رابرت جی.لفکویتز و برایان کوبیلکا که جایزه نوبل شیمی امسال را به خود اختصاص داده‌اند، موفق شده‌اند شیوه عمل خانواده‌ای از این گیرنده‌ها را که به گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G یا (GPCRs)موسوم هستند و نقشی حیاتی را در بدن ما ایفا می‌کنند، به وضوح نشان دهند. در این خانواده گیرنده‌های آدرنالین (اپی‌نفرین)، دوپامین، سروتونین، نور، مزه و بو وجود دارند. نه‌تنها اغلب فعالیت‌های حیاتی بدن ما به عملکرد صحیح این گیرنده‌ها وابسته هستند بلکه نیمی از داروها مانند مسدودکننده‌های گیرنده‌های بتا، آنتی‌هیستامین‌ها و داروهایی که در درمان‌های روان‌پزشکی کاربرد دارند نیز به کمک این گیرنده‌ها در بدن ما وارد عمل خواهند شد.

حل یک معمای بزرگ

محققانی که در سال‌های پایانی قرن نوزدهم آدرنالین را برای آزمایش روی حیوانات آزمایشگاهی استفاده کردند، متوجه شدند این ماده می‌تواند باعث افزایش ضربان قلب و فشار خون شود. آنها احتمال ‌دادند آدرنالین این تغییرات را از طریق سیستم عصبی در بدن آغاز می‌‌کند؛ اما قطع نخاع حیوانات آزمایشگاهی تغییری در روند تأثیر این ماده بر سلول‌ها ایجاد نکرد. به همین دلیل فرضیه وجود گیرنده‌های شیمیایی مطرح شد که می‌توانستند نسبت به وجود هورمون‌ها، سموم و داروها در خارج از سلول از خود واکنش نشان دهند.

این محققان تلاش برای شناسایی گیرنده‌هایی را که می‌توانستند سلول را از محیط اطرافش آگاه کنند، آغاز کردند. آنها می‌دانستند دیواره‌ای هر سلول را از محیط پیرامونش جدا می‌کند؛ اما نمی‌دانستند چطور این گیرنده‌ها به ماده‌ای مانند آدرنالین اجازه می‌دهند در خارج از سلول ترشح شده و شرایط را در درون آن تغییر دهد.

چندین دهه بعد علیرغم بی‌اطلاعی محققان از شیوه عمل این گیرنده‌ها تولید داروهایی که از طریق آنها وارد عمل می‌شدند، آغاز شد. آزمون‌ها نشان می‌دادند باید حداقل دو گیرنده مجزا برای آدرنالین وجود داشته باشد: یکی که باعث انقباض عضلات صاف در رگ‌های خونی می‌شود و دیگری که روی عملکرد ماهیچه‌های مخطط در قلب تأثیر می‌گذارد. این گیرنده‌ها به ترتیب آلفا و بتا نام گرفتند و اندکی پس از آن اولین مهارکننده‌های گیرنده‌ بتا که هنوز هم متداول‌ترین داروها در میان بیماران قلبی هستند، تولید شدند.

این داروها درست عمل می‌کردند؛ اما هنوز گیرنده‌های آنها ناشناخته باقی مانده بود. امروزه می‌دانیم چرا معمای گیرنده‌ها تا چندین دهه بعد حل نشده باقی ماند، تعداد آنها بسیار اندک بود و در فضای دیواره سلولی پوشیده شده بودند.

رابرت لفکویتز در آخرین سال‌های دهه 1960/1340 کار روی این گیرنده‌ها را آغاز کرد. او که در این سال‌ها یک دانشجوی فعال بود، آرزو داشت روزی متخصص قلب و عروق شود، اما به او پیشنهاد شد روی گیرنده‌های سطح سلول‌ کار کند. لفکویتز تصمیم گرفت با استفاده از ید رادیواکتیو مراحل اثر روی گیرنده‌ها و ورود پیام به سلول را بررسی کند. لفکویتز که با هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک که تولید آدرنالین را در غده فوق‌کلیوی تحریک می‌کند، کار خود را آغاز کرده بود، در سال دوم تحقیق خود موفق شد نتایج حاصل از آنرا در دو نشریه معتبر علمی منتشر کند.

او در سال‌های بعد به دانشگاه دوک در کارولینای شمالی رفت تا تحقیقات خود را ادامه دهد؛ اما همچنان رؤیای متخصص قلب شدن را با خود داشت و به همین دلیل کار خود را روی گیرنده‌های آدرنالین و نورآدرنالین ادامه داد.

یک ژن، کلید معمای لاینحل

لفکویتز در سال 1980/1359 تصمیم گرفت روی ژنی کار کند که احتمال می‌داد گیرنده‌های بتا را رمزگذاری می‌کند. کشف این ژن که می‌توانست توسط سلول برای به‌هم چسباندن آمینواسیدها و تولید پروتئین‌های تازه مانند نقشه اصلی مورد استفاده قرار بگیرد به سادگی معما را حل می‌کرد.

همزمان با آغاز این تحقیقات، لفکویتز پزشک جوانی به نام کوبیلکا را که بسیار به قدرت آدرنالین در بهبود شرایط بیماران علاقه داشت، استخدام کرد. کوبیلکا که قدرت این مولکول کوچک را در احیای بیماران دیده بود، می‌خواست راز آنرا کشف کند و به گروه کشف ژن پیوست.

در سال 1980/1359 پیدا کردن یک ژن در ژنوم انسانی مانند پیدا کردن سوزن در انبار کاه بود؛ اما فرضیه‌های هوشمندانه و یک اتفاق باعث شدند این ژن کشف شود. محققان در حین رمزگشایی این گیرنده متوجه شدند از 7 رشته آبگریز (هیدروفوب) بلند تشکیل شده است. این هفت رشته آنها را به یاد گیرنده دیگری در بدن انسان می‌انداخت که مشغول فعالیتی کاملا متفاوت بود: گیرنده نوری رودوپسین در شبکیه چشم

لفکویتز می گوید: «زمانی که حدس زدیم این دو گیرنده با فعالیتی کاملا متفاوت می‌توانند در چیزی مشترک باشند، لحظه یافتن و یک موفقیت بزرگ بود. ما در طول زمان دانستیم بیش از 30 گیرنده دیگر نیز وجود دارند که با پروتئین G در ارتباط هستند. در حقیقت خانواده کاملی از گیرنده‌هایی را کشف کردیم که در نقش‌های متفاوت اما به شیوه‌ای مشابه وارد عمل می‌شدند».

این کشف بزرگ باعث شد آرام‌آرام قطعات دیگر پازل نیز توسط محققان دیگر کشف شده و معمای گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G برای همیشه حل شود.

 برای مشاهده اینفوگرافیک در ابعاد بزرگ، اینجا را کلیک کنید.

به تصویرکشیدن اثرات آدرنالین

پس از کشف موفقیت‌آمیز ژن مورد نظر، کوبیلکا به دانشگاه استنفورد رفت تا روی یک هدف به ظاهر دست‌نیافتنی دیگر که تصویربرداری از گیرنده کشف شده بود، کار کند.

او راهی سخت و طولانی را در پیش داشت چون پروتئین‌ها کوچکتر از آن بودند که امکان دیدن آنها زیر میکروسکوپ وجود داشته باشد و از سوی دیگر راه‌هایی مانند تصویربرداری از پروتئین‌های کریستاله توسط پرتوهای ایکس و بررسی ساختار مولکولی آنها به کمک الگوهای پراش نور چندان ساده نبود.

علاوه بر تمامی این مشکلات پروتئین مورد نظر کوبیلکا به دلیل ماهیت خود دائما در حرکت بود و تصویربرداری را دشوارتر می‌کرد. بیش از 2 دهه طول کشید تا تلاش او نتیجه داد و بالاخره در سال 2011/1390 اولین تصویر از گیرنده‌ای که داشت پیامی را از یک هورمون به پروتئین G در داخل سلول انتقال می‌داد، تهیه و در نشریه نیچر منتشر شد.

برای مشاهده اینفوگرافیک در ابعاد بزرگ، اینجا را کلیک کنید.

حیات نیازمند انعطاف‌پذیری است

امروزه نقشه‌برداری ژنوم انسانی نشان می‌دهد که نزدیک به هزار ژن در کد کردن گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G نقش دارند. نزدیک به نیمی از آنها گیرنده‌های بو هستند و به سیستم بویایی بدن تعلق دارند. یک‌سوم از آنها گیرنده‌های هورمون‌ها و انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند دوپامین، سروتونین، پروستاگلاندین، گلوکاگون و هیستامین هستند و بخشی دیگر به گیرنده‌های نور در چشم‌ها و گیرنده‌های مزه در زبان تعلق دارند. عمل بیش از صد گیرنده دیگر برای محققان هنوز ناشناخته مانده است.

نکته جالب‌توجه دیگر چندمنظوره بودن این گیرنده‌ها است. آنها می‌توانند هورمون‌های متعددی را در فضای خارج سلولی شناسایی کنند و از سوی دیگر در بعضی موارد قادرند در حضور پروتئین‌های دیگری غیر از پروتئین G واکنش نشان بدهند.

این تنوع و انعطاف‌پذیری گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G است که نظم حیات سلولی را در بدن ما برقرار نگه می‌دارد. اگر به داستان ابتدای این متن برگردیم، می‌بینیم بدون وجود این گیرنده‌ها در چنین شرایطی چیزی به جز به‌هم‌ریختگی و دستپاچگی نصیب بدن ما نخواهد شد.

برای مشاهده اینفوگرافک در ابعاد بزرگ، اینجا را کلیک کنید.

53273